急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia, ALL）是儿童最常见的癌症类型，约占儿童白血病病例的80%。了解同卵双胞胎的癌症发病机制，以及为什么双胞胎中往往只有一个人患上白血病，这是一直困扰学术界的谜题。

伦敦癌症研究所（The Institute of Cancer Research）一项长达15年的追踪调查找到了可能造成这一差异的原因。这项首创的研究发表在Nature Leukemia杂志上。研究通过对ALL患儿以及他们健康双胞胎兄弟姐妹进行了系统性的基因检测，证实了ALL起源于子宫，但出生后的事件决定了疾病是否持续发展。

图片论文截图 图源：Leukemia

研究人员深入研究了8对同卵双胞胎，其中7对为ALL相关，1对急性骨髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）相关。

参与实验的同卵双胞胎特征 图源：Leukemia

在双胞胎1号中，1A（患儿）和1B（健康孩子）的血液细胞中都能检测到ETV6-RUNX1融合基因，且该融合基因序列相同.在将近7年的长期追踪下，在1B的B细胞中一直可以检测到少量的细胞含有ETV6-RUNX1融合基因。

双胞胎1A（患儿）和1B（健康孩子）的血液细胞检测到ETV6-RUNX1融合基因。ETV6-RUNX1融合基因在1B的血液细胞中长期少量存在。图源：Leukemia

在其他双胞胎中，研究人员也发现类似的现象，即患儿和健康儿童的血液细胞中都含有可能致病的基因突变：2号、7号（双胞胎均确诊ALL）也有ETV6-RUNX1融合基因，3号有BCR-ABL1融合基因，4号有RANBP1-ABL2融合基因，5号染色体数增加。

基因突变两次“命中”最终触发ALL

在同卵双胞胎中，如果一人方被诊断罹患ALL，另一人在未来约有15%-25%风险患上ALL，相较之下，异卵双胞胎中另一人患病风险只有不到1%。

此前的研究发现，需要两次基因突变共同“命中”才会触发ALL，经研究进一步证实，第一次基因突变发生在子宫内，通过共同的血液供应被两个双胞胎的血细胞所共享；第二次基因突变则发生在出生后。

许多儿童在出生时就发生了第一次突变，但只有极少数（大约1%）会发展成ALL。

这表明如果同卵双胞胎在出生前通过一个胎盘共享血液细胞，那么双胞胎中健康的那位虽在临床上看似无症状，但其血液中的白血病前细胞（Pre-leukemia cell）也将与患者体内的癌细胞具有相同的遗传标记，需对健康一方持续追踪确认是否有发展成为ALL的风险，避免被第二次基因突变的“命中”。

目前研究仍不确定是什么导致了子宫内的第一次基因突变，但研究认为第二次基因突变可能源于常见的儿童感染所引发——研究团队目前的研究表明，肠道微生物群可能在这一过程中发挥了关键作用。

更准确地评估风险

该研究结果对临床医生和家中有一个患急淋白血病的双胞胎父母有实际意义。因为可以通过检查血液中白血病前期细胞的水平来准确评估另一个健康儿童的患病风险并指导筛查和监测。

研究中的双胞胎案例中，双胞胎6号的一个患儿为凶险KMT2A-AFF1融合基因型，而她的姐妹虽检测到相同的融合基因，虽无明显临床症状，但医生决定在其10个月时给予同样的诊断并进行治疗。患儿在治疗后，两次复发最终去世。而她无症状的姐妹所携带的融合基因得到有效抑制，并已存活超过三十年。病例显示，对于携带高危基因型的儿童，如能进行早期干预，可能得到较好的长期预后。

研究给出建议，当双胞胎中的一方在临床上保持健康状态时，建议每三个月进行一次复查，以跟踪白血病前期细胞的水平以及它们是否在增加。如果这些细胞的数量增加，这可能是ALL发展的信号，促使进行骨髓活检和可能的早期治疗。

此外研究还发现，双胞胎一方确诊患病，另一方在其患病同胞确诊后的第一年罹患风险最大，风险之后会逐步下降，这意味着对无临床症状的健康双胞胎在10岁后可不必进行筛查。

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参考资料：
[1] https://mp.weixin.qq.com/s/YIGQ0C8tl83Lgy__mp7DSQ
[2] https://geneonline.news/all-leukimia-and-twins/?variant=zh-cn
[3] https://www.icr.ac.uk/news-archive/twin-study-confirms-childhood-leukaemia-starts-in-the-womb-and-could-help-guide-screening-when-only-one-twin-is-affected
[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Acute_lymphoblastic_leukemia