近年来，晚婚晚育已成为日益普遍的趋势，生育健康成为了现在越来越受关注的话题。一直以来，高龄产妇的生育风险被讨论得比较多，其实高龄父亲应当同样留意。
健康男性每天产生的精子随着年龄的增加而减少；与之成正比增长的，是后代先天缺陷的风险，但该现象的发生机制仍有待研究。研究论文截图；图源：Nature Ecology& Evolution近期，洛克菲勒大学科学家们发表在Nature Ecology&Evolution上的一篇论文，通过对果蝇的研究解释了“年老的雄性果蝇更有可能将突变传递给它们的后代”的原因，这也为揭示人类的遗传病风险带来启示。研究发现，在精原细胞产生精子的过程中，突变在年轻和年老的果蝇中都很常见，但年老的果蝇中更多。并且，这些突变在幼龄的果蝇中会被年轻果蝇身体中的基因组修复机制去除，但年老的果蝇无法做到。科学家们对约300只果蝇的睾丸进行了单细胞RNA测序，其中约一半是48小时大的幼蝇，另一半是25天大的老龄大果蝇。为了了解检测到的突变是体细胞突变，还是从果蝇的父母那里遗传的，或者是从一开始就发生（在个体果蝇的种系中产生），研究人员而后对每只果蝇进行了基因组测序（DNA测序），以证明每个突变都是真正的原始突变。老龄果蝇显示出生殖系突变修复受损。在精子发生过程中，幼龄果蝇的突变细胞比例下降，而老龄果蝇则没有；图源：Nature Ecology& Evolution研究发现，无论是年轻还是年老的果蝇，生殖细胞均以相似的突变负荷进入精子生成过程，但老龄的果蝇在精子生产过程中去除突变的能力较弱，旧细胞的突变也可能在精子生成过程中增加。数据表明，年轻和年老的果蝇具有明显的突变偏差。许多类别的基因在老年果蝇的种系中显示出减数分裂后的表达增加。幼龄组果蝇晚期精子细胞中8%发生突变，老龄组果蝇晚期精子细胞40%发生突变。
细胞类型富集和年龄富集基因的dN/dS趋势；图源：Nature Ecology& Evolution
老、幼果蝇睾丸中关键标记基因的点阵图；图源：Nature Ecology& Evolution晚期精子发生偏向基因比早期精子发生偏向基因具有更高的dN/dS比例（遗传学中表示异意替换与同意替换的比例），表明精母细胞和精子细胞是快速进化或正向选择的来源，突出了晚期精子发生在转录和功能创新中的重要性。令人惊讶的是，偏向于幼龄生殖细胞的基因比偏向于老年生殖细胞的基因显示出更高的 dN/dS比率, 表示年幼的果蝇比年老的果蝇有更大的进化优势。该研究的第一作者Evan Witt说：“我们试图测试老龄组果蝇是否在突变修复方面效率较低，或者突变更多，结果表明，实际上两者兼而有之。在精子发生的每个阶段，老龄果蝇中每个RNA分子的突变都比幼龄果蝇多。”下一步，研究者将分析更多年龄组的果蝇，并测试这种转录修复机制是否会发生，如果发生，研究人员将探究是何种基因在突变修复方面，真正推动了老龄果蝇和幼龄果蝇之间的差异。Witt博士还补充道，“突变较多的雄性生殖系是否比突变较少的生殖系更易生育或不生育，这在很大程度上是未知的。除了在人口统计水平上的调查，目前对它的研究并不多。如果人们从年迈的父亲那里继承了更多的突变，就会增加新发遗传病或某些类型癌症的几率。”子女会从高龄父亲遗传什么？
此前有研究表明，高龄父亲生育的后代易出现精神疾病。
2022年7月5日，Cell Discovery上曾发表一篇题为microRNAs in aged sperm confer psychiatric symptoms to offspring through causing the dysfunction of estradiol signaling in early embryos的研究，该研究揭示了高龄男性精子中的microRNA通过引发早期胚胎雌二醇信号通路功能紊乱导致子代出现精神症状的新机制。该发现对阐释雄性高龄生育导致子代精神异常的分子机理具有重要意义，也为研究精神类疾病的遗传规律提供了新的视角。
2017年，Nature上一篇论文对父母子女进行全基因组测序，分析子女身上一些新突变到底是来自父亲还是母亲。结果发现，来自母亲的新突变数量每年增加0.37个，来自父亲的新突变每年增加1.51个，父亲的新突变产生率比母亲的还高。不仅如此，此前还有研究数据显示，高龄父亲会增加胎儿唐氏综合征的风险，还会让孩子有更高的精神分裂症和自闭症风险。为了进一步探讨这些关联，斯坦福大学基于2007年至2016年间的活产的四千多万新生儿的数据进行研究，得到的结论是，男性生育时的年龄越大，新生儿与孕妇出现健康风险的几率就越大。高龄父亲会增加胎儿遗传疾病的发病率，还可能和孕妇的一些妊娠并发症有关。在我国，每年大约有超过30万例的严重遗传病患儿出生，这些致愚、致残、致死性遗传病严重危害人类健康。孕前、孕期到产后的出生缺陷综合防控三级体系中，产前筛查是防控出生缺陷最有效的手段之一。现在最普遍的NIPT技术（无创产前基因检测技术）的出现不仅提升了临床对遗传病患儿的筛查效率，也使产前筛查和诊断领域发生了巨大的变化。无创产前基因检测技术的广泛推广，是对出生缺陷防控事业的重要助力。无创产前基因检测技术具备无创、准确、安全等优势，避免了非必要的羊水穿刺等侵入性产前诊断带来的风险，同时也减轻了孕妇的心理压力。2014年6月30号，华大成为国内第一个拿到无创产前基因检测仪器和试剂盒的医疗器械许可证的企业。华大基因在常规染色体非整倍体筛查的基础上，在2018年率先将NIPT检测数据量提升至25M，并将检测范围扩展至92种缺失重复综合征，有效的防控了更多染色体异常出生缺陷的发生。
华大基因NIFTY®无创产前基因检测样本量突破一千万例发布会
2022年，华大基因无创产前基因检测 (NIFTY®)突破1000万例检测样本量，随着科技的进步、成本的自主可控和我国对出生缺陷防控的重视越来越高，基因检测技术得以普及和飞速发展，越来越多的家庭也受益于此。
除此之外，华大基因从出生缺陷三级防控角度出发，开发了涵盖孕前、孕期、新生儿及儿童各阶段的临床应用服务产品，能够帮助大家更加全面的评估遗传风险。产品覆盖针对婚孕前人群的地贫基因检测、扩展性携带者筛查；针对孕期人群的无创产前检测、染色体检测、孕期营养检测；针对新生儿的遗传代谢病筛查、遗传性耳聋基因检测、安全用药检测和新生儿遗传病基因检测等。参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41559-022-01958
[2] https://www.nature.com/articles/s41421-022-00414-1
[3] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.11.22.469565v1.full
[4] https://neurosciencenews.com/aging-genetic-mutations-offspring-22251/
[5] https://p.dw.com/p/4MVN5
[6] https://www.nature.com/articles/nature24018
[7] https://europepmc.org/article/med/21644220
[8] https://doc.taixueshu.com/journal/20170380dzyx.html
[9] https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4372
