随着高通量测序技术在临床应用中的快速发展，全球范围内已开始将无创产前检测(Non-invasive Prenatal Testing, NIPT)逐步从常见染色体非整倍体拓展至性染色体和拷贝数变异的检测。基因检测技术的发展也加快了临床对出生缺陷疾病种类的认知。单基因病因具备“综合发病率高、产前不易发现、产后难以治疗”的特点，一直是出生缺陷防控的一道棘手难题。携带者筛查可以有效发现隐性单基因病的高风险夫妇，降低这类疾病出生缺陷的发生率，而基于母体血浆游离DNA检测胎儿基因型的技术则为显性单基因病出生缺陷防控打开了新的局面。

华大基因于2018年就在国内率先推出单基因病无创产前检测，开启孕期单基因病检测技术临床转化的新纪元。迄今为止，华大基因累计发表无创单基因病技术类文章24篇。今天，华大基因重磅推出200+种显性单基因病无创产前检测，进一步防控出生缺陷，预防显性单基因病的首次发生！

显性单基因病无创产前检测意义

NIPT在胎儿21、18、13-三体检测中具有高灵敏度和高特异性的优势，已被广泛应用于临床筛查。目前我国NIPT用于染色体异常的产前筛查已在临床上广泛普及。随着技术的不断进步以及临床实践的积累，国际国内多个共识指南逐渐开始建议NIPT适当拓展检测范围，包括用于一些其它染色体数目异常及缺失、重复综合征的筛查。

实际上单基因病同样是出生缺陷的重要原因。单基因病是由单个基因变异引起的遗传病，虽然单一发病率低，但种类繁多，综合发病率超过1%，不亚于染色体病。目前已发现的致病性明确的单基因病有6000[1]多种，其中显性单基因病占比超过50%[2]。

研究显示，74%[2]的显性单基因病由新发突变导致，由此带来的单基因病发病率约为1/270。事实上任何胎儿都存在新发突变的风险，2017年Nature上一项研究表明，每个子代平均携带约70个新发突变，如果新发突变发生在特定的致病区域，就可能导致疾病发生。子代新发突变数目与父母年龄，尤其是父方年龄成正相关。母亲每增加1岁，孩子增加0.37个新发突变，而父亲每增加1岁，孩子增加1.51个新发突变[3]。

多数显性单基因疾病病情严重，可能会致死、致畸、致残，大多缺乏有效治疗手段，给家庭和社会造成沉重负担。而新发突变导致的显性单基因疾病患儿，其家族中并没有家族史，父母表型正常，产前不易重视，常规产检容易漏检。此外，受累胎儿宫内不一定有表型，部分在中、晚孕期才出现超声异常，导致错过最有效的干预时期。

例如软骨发育不全尚可在孕晚期通过产前超声被检测出来，而更多的显性单基因病如努南综合征、神经纤维瘤、Rett综合征等则因宫内表型不一定明显，从而可能在常规产前检查中漏检，这也是目前临床检测显性单基因病的巨大挑战。

因此，开展显性单基因病产前检测对于出生缺陷防控具有重要意义。如能在孕期对没有家族史及单基因病表型的孕妇，通过单基因病无创产前检测，针对常见、易新发的显性单基因病进行常规筛查，则能有效降低这类显性单基因病的首次发生，将出生缺陷率进一步降低。

无创显性单基因病发展历程

早在2012年，英国遗传检测网络(UKGTN)批准使用NIPT对软骨发育不全与致死性骨发育不良进行产前检测，并纳入英国国家医疗服务体系(NHS)。美国、意大利、比利时等多国检测机构也在2017年陆续开展无创单基因病临床检测应用实践。2019年，贝勒医学院在国际权威期刊NatureMedicine发表NIPT应用于十多种显性单基因病检测文章。随后在2021年，贝勒医学院再次发表前瞻性无创单基因病研究成果，在超过2000名队列人群中开展了30个基因25种显性单基因病的检测，检测阳性率高达5.7%[4]，证明无创检测技术在显性单基因病临床实践中具有显著应用价值。

2018年，华大基因率先实现我国无创单基因病临床转化，推出胎儿软骨发育不全无创检测。2019年，华大基因无创单基因病检测进一步将无创单基因病检测范围提升至27种单基因疾病，率先实现国内多种显性单基因病的临床应用。

随着高通量测序技术的飞速发展，无创技术一次性检测更多显性新发单基因病已成为可能。为了进一步提高综合防控效果，需考虑什么样的病适合普筛，什么样的技术可以确保检测效果，什么样的检测能使得受检者有更高的获益，其实是当前临床和检验实验室共同需要解决的问题。

NIFTY®200+种单基因病无创产前检测推出，防控效果提升300%

今天，华大基因正式推出NIFTY®200+种单基因病无创产前检测，一次采集孕妇10mL外周血，通过对胎儿游离DNA上目标区域进行高深度测序，结合独有的权威疾病变异数据库，可有效防控超过200种显性单基因病的患病风险。相比原有27种单基因病1/1500的防控效果，产品升级后防控效果超过1/400[5]，大大提高了产前对显性单基因病的防控能力，同时为遗传咨询争取更多宝贵的诊断时间。

产品优势

▸疾病选择更合理

基于ClinGen、OMIM、MedlinePlus等权威数据库，根据基因与疾病的关系是否明确、疾病严重程度、新发突变比例、基因解释度等多个条件纳入疾病候选列表，同时设定严格的剔除规则，对于发病率过低、已报道的外显率过低、印记基因致病或使用高通量检测技术可靠性低的疾病，都会从候选列表当中剔除。

▸综合发病率高达1/400

最终筛选出202种显性单基因病，包含涉及多种系统的常见高发显性单基因病。

▸包含超声易漏检的疾病

许多显性新发单基因病在宫内可能没有畸形的表现，不一定能被超声发现，如：

▸技术更可靠

在建库过程中，引入分子标签UMI对双链DNA进行标记，并“冻结”其原始状态，再通过分子标签比对和同源簇(consensusfamily)分析，从而有效排除DNA损伤、PCR扩增错误、测序错误等环节引入的假突变，显著降低因建库过程中PCR扩增偏差或测序引入错误碱基导致的假阳性，从而更准确检测低频变异。此外，样本平均深度>800X,对于低突变频率的变异可有效检出。

▸临床验证准确性高

NIFTY®单基因病无创产前检测临床验证超千例，灵敏度为＞99%，特异性为＞99%。在与客户合作的临床试验中，检出显性单基因病致病变异，均通过产前诊断Sanger测序证实，结果与羊水Sanger验证结果一致率为100%。

产品参数

• 检测范围：155个基因相关的202种显性单基因病
• 建库方法：目标区域捕获+双端分子标签（UMI）
• 测序方法：PE100高通量测序
• 测序深度：≥800X 平均深度
• 准确性：灵敏度>99%，特异性>99%
• 采样方式：10mL母体外周血
• 检测周期：15个工作日

▸适宜孕周：孕12+0-20+6周

▸适宜人群：所有希望通过单基因病无创产前检测降低单基因病患儿生育风险，且没有单基因病家族史，表型正常的单胎妊娠孕妇。

▸禁用人群

1. 受检者孕周<12+0周；

2. 受检者接受过移植手术、干细胞治疗、1年内接受过异体输血、4周内接受过引入外源DNA的细胞免疫治疗等；

3. 受检者怀有双胎或多胞胎，包含双胎、多胞胎出现停育或减胎情况；

4. 受检者本人是单基因病患者，孕育过单基因病患儿或有单基因病家族史；

5. 医师认为有明显影响结果准确性的其他情形。

产品特点

▸早期：孕12周即可检测。

▸安全：仅抽取10mL静脉血。

▸全面：一次性评估胎儿202种显性单基因病的患病风险。

▸专业：专业的检测服务、数据库和解读团队。

诊疗流程

诊疗建议

临床案例

▸张女士，孕13+5周进行单基因病无创产前检测，检测结果显示：SMAD4基因c.1486C>T致病变异，与Myhre综合征相关，可能会导致发育迟缓、智力障碍、全身肌肉肥大、关节活动受限、特殊面容等症状。进行羊水Sanger验证，结果一致且为新发突变。

▸韩女士，孕14+2周进行单基因病无创产前检测，检测结果显示：RIT1基因上c.229G>A致病变异，提示胎儿努南综合征可能，胎儿可能会表现出特殊面容、身材矮小、先天性心脏缺陷和发育迟缓等症状。孕20+4周进行羊水Sanger验证，结果一致且为新发突变。胎儿心脏超声发现室间隔缺损，主动脉骑跨。

结语

显性单基因病是出生缺陷的重要原因，在孕期进行单基因病无创产前检测是目前预防显性单基因病的有效方法。华大基因秉承“基因科技造福人类”使命，不断挑战出生缺陷防控极限，严把质量标准，结合多年临床实践经验匠心打造NIFTY®200+种单基因病无创产前检测，进一步防控出生缺陷，预防显性单基因病的首次发生，为千万家庭健康新生保驾护航。

参考资料

[1] https://omim.org/statistics/entry

[2] YangY,MuznyDM,XiaF,etal.Molecularfindingsamongpatientsreferredforclinicalwhole-exomesequencing.JAMA.2014;312(18):1870-1879.doi:10.1001/jama.2014.14601.

[3] JónssonH,SulemP,KehrB,etal.Parentalinfluenceonhumangermlinedenovomutationsin1, 548triosfromIceland.Nature.2017;549(7673):519-522.doi:10.1038/nature24018.

[4] MohanP,LemoineJ,TrotterC,etal.Clinicalexperiencewithnon-invasiveprenatalscreeningforsingle-genedisorders.UltrasoundObstetGynecol.2022;59(1):33-39.doi:10.1002/uog.23756.

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/